ПОДАГРА

мед.

Подагра — заболевание, связанное с нарушением пуринового обмена, характеризующееся повышением содержания мочевой кислоты в крови (гиперурикемией) и отложением уратов в суставных и/или околосуставных тканях. Выявления ги-перурикемии недостаточно для установления диагноза, т.к. лишь 10% лиц с гиперурикемией страдают подагрой Наиболее распространённые причины: сниженная экскреция (90%) или повышенное образование мочевой кислоты (10%). Для хронической подагры характерно образование тбфусов.

✎ Частота: 1/1 000 населения. Большинство больных (80-90%) -среднего или старшего возраста с предшествующей в течение 20-30 лет асимптоматической гиперурикемией. Чаще болеют мужчины (20:1). До менопаузы женщины заболевают редко, возможно, за счёт воздействия эстрогенов на экскрецию мочевой кислоты. Редко наблюдают острый приступ подагры у подростков и молодых людей, обычно он опосредован первичным или вторичным дефектом синтеза мочевой кислоты. Преобладающий возраст — старше 45 лет. Этиология

● Гиперпродукция мочевой кислоты при нормальном уровне её экскреции (750-1 000 мг/сут) — отмечают у 10% пациентов

● Первичная гиперпродукция связана с дефектами ферментативной системы синтеза мочевой кислоты

● Вторичная гиперпродукция обусловлена повышенным распадом клеток при алкоголизме, заболеваниях крови, хроническом гемолизе или проведении противоопухолевой химиотерапии

● Нарушение экскреции мочевой кислоты наблюдают у 90% пациентов — выделение мочевой кислоты менее 700 мг/сут. Связана с действием диуретиков, алкоголя, малых доз аспирина, а также с заболеваниями почек (хроническая почечная недостаточность, свинцовая нефропатия).

✎ Генетические аспекты — см. Приложение 2. Факторы риска

● Погрешности в диете (употребление анчоусов, сардин, жирного мяса, почек, печени и мясных экстрактов, сухого вина)

● Ожирение

● Сахарный диабет

● Отравление свинцом

● ЛС: аминофиллин (эуфиллин), кофеин, глюкокортикоиоды, цитостатики, диуретики, диазепам (сибазон), дифенгидрамин (димедрол), i-дофа, допамин, адреналин, этамбутол, метаквалон, никотиновая кислота, про-бенецид (в малых дозах), пиразинамид, салицилаты, витамины В,2 и С

● Хроническая почечная недостаточность

● Гипотиреоз

● Гипер- и ги-попаратиреоз

● Гиперлипопротеидемия II и IV типов

● Болезнь Педже-та

● Псориаз

● Лимфопролиферативные заболевания

● Саркоидоз

● Гемолитическая анемия

● Гемоглобинопатии

● Синдром Дауна. Патогенез подагрического артрита

● Патогенез подагрического приступа. В результате длительной гиперурикемии формируются микротофусы (скопления кристаллов) в синовиальной мембране и хряще. Вследствие травмы, повышения температуры в суставе или изменения концентрации мочевой кислоты в крови или синовиальной жидкости микротофусы разрушаются, и кристаллы выходят в суставную полость. Иммуноглобулины и компоненты комплемента опсонизиру-ют (обволакивают) ураты, стимулируя фагоцитарную активность нейтрофилов. Фагосомы нейтрофилов, поглотивших кристаллы, сливаются с лизосомами, а лизосомные ферменты разрушают белковую оболочку кристаллов. Кристаллы повреждают нейтрофилы, а выделяющиеся в синовиальную полость лизосомные ферменты запускают воспаление. Под действием мочевой кислоты возможно высвобождение медиаторов воспаления (например, ИЛ-6) из синовиальных макрофагов, что может объяснять вовлечение в процесс других суставов и мягких тканей. Липопротеины способны проникать через воспалённую синовиальную мембрану, взаимодействовать с кристаллами и модулировать воспаление

● Патогенез тофусной подагры. Микротофусы образуются в суставах на ранних стадиях болезни, но пальпируемые большие скопления уратов формируются на протяжении нескольких лет. Скорость формирования тофусов прямо зависит от тяжести течения болезни и длительности гиперурикемии. При асимптоматической гиперурикемии тофусы не наблюдают. Эрозии суставного хряща и подлежащей костной ткани возникают за счёт смещения тофусами нормальной ткани и последующей воспалительной реакции.

✎ Клиническая картина по стадиям течения

● Асимптоматическая гиперурикемия — повышенное содержание мочевой кислоты в крови при отсутствии клинических признаков отложения кристаллов (т.е. без артрита, тбфусов, нефропатии или уратных камней).

● Острый подагрический артрит — вторая стадия и первая ма-нифестная форма подагры — внезапно возникающий артрит

с выраженным болевым синдромом. Типичный приступ — чаще происходит поражение одного сустава на ногах, причём у 50% больных страдает первый плюснефаланговый сустав. Большинство подагрических атак возникает ночью и протекает с быстрым нарастанием эритемы и температуры вокруг сустава, отёчности и болезненности. Воспаление может перейти и на мягкие ткани, формируя клиническую картину целлюлита или флебита. Тяжёлые случаи сопровождает повышение температуры тела. Обычная продолжительность приступа — несколько дней, реже нескольких недель. После приступа сустав приобретает нормальную форму. В некоторых случаях возможен и полиартикулярный вариант.

● Межприступный период — третья стадия подагры — наступает после окончания первого приступа и может прерваться следующей острой атакой

● Повторные моноартикулярные атаки. У 7% больных после первого эпизода подагры повторных атак не отмечают. Однако у 62% повторные приступы наступают в течение первого года болезни. В типичных случаях в межприступный период пациенты не предъявляют жалоб, но если больной не получает лечения, то каждая последующая атака протекает тяжелее и межприступный период укорачивается

● Прогрессирование болезни. Со временем приступы становятся тяжелее и приобретают характер полиартрита. У некоторых пациентов быстро, практически без ремиссий развивается хронический подагрический артрит — в подобных случаях проводят дифференциальную диагностику с ревматоидным артритом.

● Хронический подагрический артрит (хроническая тофусная подагра) возникает при отсутствии лечения; его считают финальной стадией подагры. Тофус образуют скопления урат-ных кристаллов, окружённых воспалительными клетками и фиброзными массами. Тофусы плотные, подвижные, кремового или желтоватого цвета с выделением мелоподобного содержимого при изъязвлении. Типичная локализация тофу-сов: ушная раковина; над поражёнными суставами; субхонд-ральные отделы суставных поверхностей; на разгибательной поверхности предплечья; в области локтя; над ахилловым и подколенным сухожилиями.

● Поражение почек: нефролитиаз, интерстициальный нефрит.

.

❐ Лабораторные исследования

● Лейкоцитоз в крови со сдвигом влево и ускорение СОЭ во время острых приступов

● Повышенное содержание мочевой кислоты в крови. В 10% случаев концентрация мочевой кислоты в крови нормальная

● В синовиальной жидкости лейкоцитов 10-60

● 109/л, преимущественно нейтрофилы. Диагностическое значение имеют игольчатые кристаллы уратов, расположенные внутриклеточно и двоякопреломляющие свет при исследовании в поляризационном микроскопе

● В аспирате содержимого тофусов — кристаллы мочевой кислоты.

✎ Рентгенологическое исследование

● Выраженные эрозии (симптом пробойника) в субхондральной зоне кости, чаще всего в первом плюснефаланговом суставе и в фалангах пальцев, однако возможно обнаружение и в других суставах

● Околосуставной остеопороз не характерен.

✎ Дифференциальный диагноз

● Инфекционный артрит

● Псевдоподагра

● Амилоидоз

● Гиперпаратиреоз

● Ревматоидный артрит. Диагностические критерии

● Наличие кристаллов уратов в синовиальной жидкости

● Тофусы, содержащие кристаллические ураты

● Наличие 6 из 12 перечисленных признаков

● Более одной атаки острого артрита в анамнезе

● Артрит достигает максимума в первые сутки

● Моноартикулярный характер

● Гиперемия кожи над поражённым суставом

● Припухание и боль в первом плюснефаланговом суставе

● Одностороннее поражение первого плюснефалангового сустава

● Одностороннее поражение суставов стопы

● Подозрение на тофусы

● Гиперури-кемия

● Асимметричный отёк суставов

● Субкортикальные кисты без эрозии

● Отрицательные результаты при бактериологическом исследовании синовиальной жидкости.

.

❐ Лечение:

● Физическая активность: покой и иммобилизация поражённых суставов до купирования острого процесса

● Диета № 6. Снижение употребления жиров, алкогольных напитков, сардин, анчоусов, печени, жирного мяса. Лекарственная терапия

● Лечение направлено на снятие приступа, предупреждение возникновения повторных (частых) приступов подагры, профилактику дальнейшего формирования микротофусов и их рассасывание (достигают снижением концентрации уратов в крови).

● При остром приступе.

● Колхицин по 0,5-1 мг внутрь каждые 2 ч до достижения эффекта (но не более 4-6 мг). Боли в суставах обычно прекращаются в течение 36-48 ч. При появлении тошноты, рвоты, диареи приём препарата прекращают.

● НПВС (индометацин, ибупрофен, напроксен, пироксикам, сулиндак, но не салицилаты) обычно в больших дозах и коротким курсом (2-3 дня). Следует соблюдать особую осторожность при сопутствующих заболеваниях печени и почек, особенно у пациентов пожилого возраста.

● Возможно внутрисуставное введение глюкокортикоидов (при отсутствии инфекционного агента в полости сустава), например 10-40 мг метилпреднизолона.

● Эффективно однократное введение кортикотропина (80 ЕД в/и), особенно при остром приступе подагры у послеоперационных больных.

● При очень сильной боли — кодеин 30-60 мг или меперидин 50-100мг внутрь.

● Препараты, снижающие концентрацию мочевой кислоты (например, аллопуринол, пробенецид), в острый период не назначают, т.к. любые изменения в содержании уратов в крови способны пролонгировать приступ подагры. При обострении подагры, возникающем на фоне лечения, приём препаратов следует продолжить.

● В межприступный период

● Для снижения частоты приступов — колхицин 0,6 мг внутрь 1-2 р/сут.

● Для снижения концентрации мочевой кислоты в крови (для предотвращения образования микротофусов и для их рассасывания) фДля повышения экскреции уратов у больных, выделяющих менее 800 мг (4,8 ммоль) мочевой кислоты в сутки (например, при пониженной экскреции уратов), при сохранении функции почек и без мочевых камней показано назначение урикозурических средств — пробенецид по 250 мг 2 р/сут в течение 1 нед, затем по 500 мг 2 р/сут; при отсутствии эффекта дозу можно повышать (но не у больных пожилого возраста) на 500 мг/сут каждые 4 нед

до 3 г/сут. Если во время лечения в течение 6 мес не было приступа подагры и при нормальных концентрациях мочевой кислоты в сыворотке, суточную дозу пробенецида снижают на 500 мг каждые 6 мес до минимальной поддерживав ющей

● Для уменьшения синтеза мочевой кислоты при неэффективности пробенецида, при клиренсе креатинина менее 30 мл/мин, тофусной подагре или наличии нефролитиаза -аллопуринол (ингибитор ксантиноксидазы) в начальной дозе 100 мг/сут с повышением на 100 мг/сут каждую неделю; максимальная доза 600 мг/сут 8 несколько приёмов. При почечной недостаточности доза не более 100 мг/сут.

● При хронической тофусной подагре — урикозурические препараты или ингибиторы ксантиноксидазы (см. выше). Цель подобного лечения — снижение концентрации мочевой кислоты ниже 6мг%. Пациенты, недавно перенёсшие острый подагрический артрит, должны принимать малые дозы колхицина или НПВС.

✎ Меры предосторожности

● Побочные эффекты колхицина: диарея, лейкопения, тромбоцитопения, нарушения коагуляции, миопатии

● Про-бенецид может вызвать обострение подагры, особенно в первые дни применения. Приём препарата начинают через 2-3 нед после приступа. Для предупреждения приступа рекомендовано одновременное применение колхицина или НПВС в первые 3-6 мес лечения

● Побочные эффекты пробенецида: головная боль, снижение аппетита, тошнота, рвота, лейкопения

● Для уменьшения влияния на ЖКТ пробенецида можно принимать во время еды или с антацидами

● При лечении про-бенецидом или аллопуринолом для предупреждения образования урат-ных камней необходим приём натрия гидрокарбоната 3-7,5 г/сут или ацетазоламида (диакарб) 250мг на ночь и больших (2,5-3 л/сут) объёмов жидкости, особенно в первые дни лечения

● При приёме пробенецида или аллопуринола следует периодически контролировать состав крови и мочи, функции печени, азотистый обмен (пробенецид неэффективен при клиренсе креатинина <30 мл/мин)

● При необходимости одновременного приёма аллопуринола и меркаптопурина дозу последнего снижают до 1 /3 первоначальной

● Побочные эффекты аллопуринола: кожная сыпь, провокация острого приступа подагры (аллопуринол назначают не ранее 3 нед после острого приступа подагры; рекомендован одновременный приём НПВС)

● Аллопуринол следует с осторожностью назначать при нарушении функций почек, сердечной недостаточности, сахарном диабете, артериальной гипертёнзии. Лекарственное взаимодействие

● Колхицин усиливает действие ЛС, влияющих на гемостаз или угнетающих кроветворение

● Пробенецид уменьшает почечную экскрецию индометацина, напроксена, сули-ндака и других НПВС, пенициллинов, цефалоспоринов, ганцикловира, зидовудина, фуросемида, метотрексата, повышая их эффективность и токсичность

● Салицилаты в больших дозах, алкоголь ослабляют ури-козурическое действие пробенецида

● Пробенецид усиливает гипогли-кемическое действие хлорпропамида и других производных сульфо-нилмочевины

● Аллопуринол усиливает эффекты непрямых антикоагулянтов, хлорпропамида и повышает концентрации теофиллина, эуфиллина в крови; тиазидные диуретики повышают токсичность аллопуринола

● При лечении аллопуринолом рекомендован приём больших количеств жидкости и гидрокарбоната натрия (3-7,5 г/сут). Следует учитывать, что ЛС, снижающие рН мочи, например аммония хлорид, аскорбиновая кислота, при одновременном приёме с аллопуринолом повышают вероятность образования уратных камней..

.

❐ Осложнения

● Вторичные инфекции

● Уратная нефропатия, почечная недостаточность.

.

❐ Течение и прогноз

● При раннем начале лечения — полное купирование

● При рецидивах для эффективного контроля за уровнем мочевой кислоты необходимо пожизненное введение урикозурических препаратов (пробенецид) или аллопуринола.

✎ Возрастные особенности

● Дети и подростки: начало заболевания в данной возрастной группе указывает на наличие врождённых нарушений обмена веществ

● Пожилые: подагра обычно связана с приёмом лекарственных препаратов.

✎ См. также:

● Урат оксидаза

● в Недостаточность ферментов МКБ. МШ Подагра

поликистоз яичников

Поликистоз яичников — склерокистозная патология яичников, характеризующаяся состоянием хронической олигоовуляции и/или ановуляции, проявляющаяся олигоменореей и/или аме-норееей, гипертрихозом, бесплодием и ожирением. Частота. Синдром обнаруживают у 3-7% женщин репродуктивного возраста.

✎ Этиология. Врождённая или приобретённая недостаточность ферментных систем, катализирующих превращение андрогенов в эстрогены с повышением уровня первых.

✎ Генетические аспекты

● Недостаточность 17-р-гидроксистероид дегидрогеназы (КФ 1.1.1.62, тестикулярная форма — КФ 1.1.1.63 и КФ 1.1.1.64) — семейная форма поликистозной болезни яичника (также нарушения половой дифференцировки в виде мужского псевдогермафродитизма с гинекомастией [

● 264300,: р]). Идентификация генных дефектов и конкретной клинической формы затруднена

● См. также

● Ароматаза

● в Недостаточность ферментов. Патогенез. Основное звено — увеличение содержания в крови андрогенов.

● Предполагают, что основное нарушение локализовано в гипоталамо-гипофизарной системе (постоянная, а не циклическая гиперпродукция ЛГ) или же .происходит избыточная секреция андрогенов в яичниках. Обнаружены отклонения синтеза андрогенов в надпочечниках, что может быть пусковым моментом; есть сообщения об исчезновении синдрома поликистоза яичников после удаления анд-рогенсекретирующей аденомы надпочечников

● Повышенное содержание андростендиона (превращается в жировой и других тканях в эстрон) и других андрогенов препятствуют созреванию фолликулов, вследствие чего возникает ановуляция

● Повышенный уровень циркулирующего эстрона приводит к секреции гипофизом избытка ЛГ и снижает образование ФСГ

● Повышенный уровень ЛГ вызывает гиперплазию тека- и стромальных клеток яичников, а также дополнительно повышенную продукцию андрогенов

● Пониженный уровень дополнительно ФСГ препятствует созреванию фолликулов.

● Ожирение увеличивает и без того повышенные уровни половых стероидов как за счёт уменьшения содержания связывающего половые гормоны глобулина, что повышает уровень свободного тестостерона, так и за счёт увеличения превращения андростендиона в эстрон.

● Прекращение развития фолликулов приводит к увеличению яичников, утолщению капсулы, появлению множественных мелких фолликулярных кист.

Патоморфология. Яичники имеют характерный внешний вид -гладкая утолщённая капсула перламутрового цвета с множественными мелкими кистами (образованы атретическими фолликулами), хорошо видимыми на разрезе. Белочная оболочка яичника утолщена.

✎ Клиническая картина. Выделяют первичный поликистоз яичников — болезнь поликистозных яичников, синдром Стёйна-Левенталя; и вторичный поликистоз яичников -синдром поликистозных яичников.

● Первичный поликистоз яичников

● Бесплодие и нарушения менструального цикла (аменорея или олигоменорея) в результате хронической ановуляции

● Функциональные кровотечения вследствие длительной и нециклической эстрогенной стимуляции эндометрия

● Гиперпластические процессы в эндометрии (25% пациенток), увеличение риска развития карциномы эндометрия

● Двустороннее увеличение яичников в 2-6 раз по сравнению с нормой.

● Вторичный поликистоз яичников

● Повышенная жирность кожи, акне и гирсутизм вследствие избытка андрогенов

● Признаки истинной вирилизации (огрубение голоса, увеличение клитора) возникают редко

● Менструальный цикл нарушен по типу олигоменореи, часто возникают ановуляции и недостаточность лютеиновой фазы цикла

● Беременность наступает редко, часто заканчивается выкидышем на ранних сроках.

● Ожирение наблюдают у 40% пациенток независимо от вида поликистоза.

.

❐ Лабораторные исследования

● Увеличенное соотношение ЛГ к ФСГ (не менее 2). Содержание ЛГ обычно увеличено, ФСГ — на нижней границе нормы

● Содержание тестостерона и андростендиона в крови чаще повышено. Реже наблюдают повышенное содержание андрогенов, преимущественно надпочечникового генеза (дегидроэпи-андростерон и сульфат дегидроэпиандростерона)

● Концентрация эст-рона в крови обычно высокая, эстрадиола- в пределах нормы. Специальные исследования — УЗИ органов таза позволяет выявить увеличенные яичники с многочисленными мелкими кистами фолликулов.

.

❐ Лечение:

Цели

● Уменьшение выраженности симптомов гиперандроге-немии

● Росстановление овуляции и фертильности. Уменьшение выраженности проявлений гиперандро-генемии

● Пероральные контрацептивы (сочетание эстрогенов с прогестином)

● Препараты глкжокортикоидов, например дексаметазон 0,5 мг на ночь (т.к. пик выброса АКТГ приходится на раннее утро)

● Спиронолактон по 100 мг 1-2 р/сут -уменьшает синтез андрогенов в яичниках и надпочечниках и ингибирует связывание андрогенов с рецепторами в волосяных фолликулах и других мишенях

● Эффекты гормональной терапии в отношении нежелательного роста волос на лице и теле редко развиваются быстро — улучшение наблюдают не ранее чем через 3-6 мес. Часто необходимо искусственное удаление волос: выбривание, электролиз, химическая эпиляция.

Восстановление овуляции и фертильности

● Кломифен цитрат (кломифенцитрат) по 50 мг 1-2 р/сут с 5 по 9 день от начала менструального цикла, индуцированного прогестероном, блокируя связывание эстрогена с рецепторами в клетках-мишенях (гипоталамус и гипофиз), стимулирует образование ЛГ и ФСГ и созревание фолликулов и овуляцию

● Гона-дотропин менопаузный 75-150 ЕД/сут в/м ежедневно до повышения содержания эстрогенов в крови и подтверждения с помощью УЗИ созревания фолликулов в яичниках. Через 24-48 ч после окончания инъекций препарата далее для стимуляции овуляции вводят гонадотропин хорионический по 1 500-3 000 ЕД/сут в/м в течение 3 дней. Из-за риска гиперстимуляции яичников и возникновения многоплодной беременности подобную терапию проводят лишь при неэффективности других подходов

● Гонадолиберин при назначении в/в или л/к в пульсовых дозах каждые 90-120 мин может вызвать овуляцию без гиперстимуляции яичников

● При хронической ановуляции и аномальном менструальном кровотечении — прогестин (например, медроксипрогестерона ацетат 10мг в течение 10 дней каждые 1-3 мес) или циклическая терапия эстрогеном-прогестином (прерывают персистирующую пролиферацию эндометрия).

.

❐ Синонимы

● Синдром Стейна-Левентам

● Склерокистозная болезнь яичников

● Синдром поликистоза яичников См. также Аменорея МКБ. E2S.2 Синдром поликистоза яичников