пептидные антибиотики

ПЕПТИДНЫЕ АНТИБИОТИКИ

антимикробные соед , в молекулах которых имеются пептидные связи. В хим. отношении это весьма разнородная группа веществ, большинство из которых-циклич. или линейные олиго- и полипептиды, содержащие заместители непептидной природы (остатки жирных кислот, алифатич. аминов и спиртов, гидроксикислот, а также Сахаров и гетероциклов).

Различают пять осн. видов П. а.: 1) производные аминокислот (напр., циклосерин, β-лактамные антибиотики) и дикетопиперазина (глиотоксин, формула I); 2) гомомерные пептиды-линейные (грамицидин А, II) и циклические [бацит-рацин А, III (здесь и ниже буквы греч. алфавита показывают положение аминогрупп, которые участвуют в образовании связей); виомицин,, IV; капреомицин 1-А, V], а также олиго-пептиды (нетропсин, VI; дистамицин, VII); 3) гетеромерные пептиды [напр., полимиксины В, E и M, формулы соотв. VIII, IX и X; R = 6-метилоктаноил (B₁, E₁ и M₁) или изооктаноил (B₂, E₂ и M₂); Dab-2,4-диаминомасляная кислота], в т. ч. хелато-образующие (блеомицины); 4) пептолиды-хромопептолиды (актиномицины), липопептолиды (стендомицин, XI; здесь и ниже буквы Me перед лат. обозначениями аминокислот, кроме Pro, указывают на наличие в них метильной группы у атома N; МеРго 4-метилпролин), гетеропептолиды (мика-мицин В, XII; стафиломицин S, XIII), простые пептолиды (гризелимицин A, XIV) и депсипептиды (валиномицин; см. ионофоры); 5) макромолекулярные пептиды полипептиды (низин, XV; сульфидные мостики связывают β-С-атомы Ala и Abu), белки (неокарциноста-тин, содержащий 109 аминокислотных остатков), протеиды (аспарагиназа, лизостафнин с мол. м. 32000).

Гомо- и гетеромерные пептиды, пептолиды имеют ряд характерных особенностей, которые отличают их от обычных полипептидов и белков: а) низкое содержание некоторых простых аминокислот (аргинин, гистидин, метионин), наличие аминокислот D-конфигурации и аминокислот необычной структуры (серосодержа-щих, сложных гетероциклич., ненасыщенных, N-метилированных, имино-, β- и γ-аминокислот, производных пролина); б) наличие в составе молекул заместителей непептидной природы; в) преим. циклич. или линейно-циклич. структура без своб. карбокси- и аминогрупп; циклизация между собств. аминокислотными радикалами с образованием тиазолинов, окса-золинов и др. гетероциклич. структур. Кроме того, П. а., как правило, устойчивы к действию гидролаз, хотя некоторые из них (полимиксины, блеомицины) чувствительны к аминоацилазам и пептидазам микробного и растит. происхождения.

П. а. продуцируются в виде смеси родственных соед., отличающихся друг от друга одним или неск. аминокислотными остатками или вариациями в строении компонентов непептидной природы. Продуцентами являются разл. виды актиномицетов, бактерий и грибов. Биосинтез пептидов и депсипептидов осуществляется без участия рибосом и РНК с помощью специфич. ферментных комплексов-синтетаз антибиотиков, содержащих всю необходимую информацию. Для ряда П. а. выяснен мол. механизм биосинтеза или установлен состав синтетаз. В процессе полимеризации или после образования пептидной цепи происходит циклизация молекулы и модификация отдельных аминокислот. Биосинтез макромолекулярных П. а. (в частности, низина) происходит на рибосомах с послед. модификацией белка-предшественника.

П. а. имеют разнообразные биол. свойства. Среди.них встречаются ингибиторы синтеза клеточной стенки (бацитрацин А) и синтеза липопротеидов наружной мембраны грамотри-цат, бактерий (бицикломицин), ингибиторы репликации и транскрипции (актиномицин D, блеомицины) и синтеза белка (виомицин), ингибиторы функционирования клеточной мембраны (полимиксины, грамицидин, валиномицин), антиметаболиты (аланозин, циклосерин). П. а. обладают высокой антибиотич. активностью в отношении грамполо-жит. (бацитрацин А) и грамотрицат. (полимиксины) бактерий, а также микобактерий (капреомицин 1-А, виомицин). Ряд антибиотиков проявляют противоопухолевую (актино-мицины, аспарагиназа) и противогрибковую активность; дистамицин весьма активен в отношении вирусов.

П. а. широко применяют в ветеринарии (микамицин В, нетропсин), в качестве кормовых добавок (бацитрацин А, стафиломицины), как консерванты (низин), в биохим. исследованиях (валиномицин, грамицидины, актиномицины). Использование П.. а. в терапии довольно ограниченно из-за нежелат. побочных эффектов, в частности нефроток-сичности. Широко применяют лишь полимиксины В, E и M, некоторые противоопухолевые (блеомицин A₂, актиномицин D, аспарагиназа) и противотуберкулезные препараты (циклосерин, виомицин, капреомицин 1-А, лизостафнин). П. а., однако, вытесняются из мед. практики менее токсичными антибиотиками.

^{Лит.: Ланчини Д.. Паренти Ф., Антибиотики, пер. с англ., М., 1985; Антибиотики-полипептиды (структура, функция, биосинтез), под ред. H. С. Егорова, М., 1987; Bioactive peptides produced by microorganisms, ed. by H. Umezawa, T. Takita, T. Shiba, Kodansha, Tokyo, 1978; Berdy J., CRC Handbook of antibiotic compounds, v. 4, pt 1 2, Boca Raton, 1980.}

_{А. А. Зинчепко}