пантотеновая кислота

ПАНТОТЕНОВАЯ КИСЛОТА [витамин B₃, D-(+)-3-(2,4-дигидрокси-3,3-диметилбутириламино)пропионовая кислота, 3-(N-пантоиламино)пропионовая кислота] HOCH₂C(CH₃)₂CH(OH)CONHCH₂CH₂COOH

мол. м. 219,24; один из витаминов группы В. Неустойчивое, гигроскопич., светло-желтое, вязкое, маслообразное вещество; [α]²⁵_D +37,5° (вода); хорошо раств. в воде, метаноле, этаноле, этилацетате, диоксане, пиридине, плохо — в диэтиловом эфире и высших спиртах, практически не раств. в бензоле и хлороформе. Для Ca- и Na-солей П. к. т. пл. 193,5–195 и 122–124 °C, [α]²⁰_D +25–28,5 и +27–29° (вода) соответственно. Соли П.к. — бесцветные кристаллы; хорошо раств. в воде, хуже — в метаноле и этаноле, практически не раств. в ацетоне, диэтиловом эфире и хлороформе; устойчивы на воздухе и в водных растворах в интервале pH 5,5–7,0, в кислой или щелочной среде гидролизуются до b-аланина H₂NCH₂CH₂COOH и пантолактона (формула I) или пантоевой кислоты HOCH₂С(CH₃)₂CH(OH)COOH (2,4-дигидрокси-3,3-диметилмасляная кислота).

Биол. активностью, подобной П. к., обладают пантотениловый спирт и пантетин. Пантотсниловый спирт (пантотенол, N-пантоил-3-аминопропанол) — бесцв. вязкая гигроскопич. жидкость, [α]²⁰_D +29,5° (вода), легко раств. в воде, метаноле и этаноле, хуже — в эфире, устойчив при pH 3–5; пантетин [бис-(N-пантотеноил-2-аминоэтил)дисульфид] [HOCH₂C(CH₃)₂CH(OH)C(O)NH(CH₂)₂C(O)NH(CH₂)₂S]₂ — вязкая жидкость, [α]²⁰_D +17° (вода), легко раств. в воде, метаноле и этаноле, практически не раств. в эфире, хлороформе, ацетоне, бензоле.

П. к. по химическим свойствам — типичный представитель гидрокси-кислот, может образовывать разл. производные как по карбоксильной группе (сложные эфиры, амиды, хлорангидрид, азид, соли), так и по гидроксильной группе (сложные и простые эфиры).

Витамин синтезируется зелеными растениями, микроорганизмами, в т. ч. микрофлорой млекопитающих (авитаминозы, связанные с отсутствием П. к., у человека поэтому обычно не наблюдаются). Особенно богаты П. к. печень (7–11 мг в 100 г) и почки (3,4–4,7 мг) высших животных, эмбриональные клетки (желток 2,7–7,0 мг), злаки (1,0–2,6 мг). В процессе хранения продуктов и их обработки потери витамина составляют 25–50%. Потребность в П. к. у высших животных составляет 0,1–2,5 мг/кг массы. Признаки дефицита П. к. у человека неспецифичны. У животных отмечается задержка роста, дерматит, выпадение шерсти, поражение желудочно-кишечного тракта, адреналовой системы (вырабатывает и выделяет в кровь катехоламины) и др.

Биол. роль П. к. обусловлена ее участием в биосинтезе кофермента А (КоА, KoASH; формула II)-мол. м. 767,54; бесцветные кристаллы; хорошо раств. в воде; λ_макс 260 нм (pH 2); ε 14,6∙10³. КоА-акцептор и переносчик разл. кислотных остатков (см. коферменты). Реакционноспособной частью молекулы КоА является концевая сульфгидрильная группа. Ацильные группы присоединяются к коферменту при помощи тиоэфирной связи. Своб. энергия гидролиза ацил-КоА имеет большую отрицат. величину (напр., для гидролиза ацетил-КоА она составляет 31,4 кДж/моль). Таким образом кофермент переносит ацильные группы, подобно тому как АТФ переносит активир. фосфорильные группы. Для КоА характерно тиолдисульфидное взаимод. (RS—SR + R'SH → RS—SR' + RSH), а также регуляторные воздействия на ряд ферментативных реакций (особенно на регулирующих соотношение КоА/ацил-КоА).

Внутриклеточный КоА-источник 4'-фосфопантетеиновой группировки—O(HO)P(O)OCH₂C(CH₃)₂CH(OH)C(O)NH— —CH₂CH₂C(O)NHCH₂CH₂SH, которая ковалентно связывается фосфоэфирной связью с остатком ссрина в фосфопанте-теинпротеидах, выполняющих функции ацилпереносящих белков (аналогично КоА). Эта реакция катализируется фосфопантетеин-трансферазой, осуществляющей гидролиз КоА и перенос 4'-фосфопантетеина к апоформе мульткфермента (напр., синтетазы жирных кислот) с образованием активного фермента. Этот же фермент катализирует отщепление 4'-фосфопантетеина от фосфопантете-инпротеида.

П. к. в виде КоА участвует в углеводном и жировом обмене, в синтезе ацетилхолина, в коре надпочечников стимулирует образование кортикостероидов.

Биосинтез П. к. осуществляется из пантоевой кислоты (она синтезируется из 2-оксоизовалериановой кислоты) и р-аланина. Биосинтез КоА из П. к. происходит в разл. органах в тканях и включает образование промежут. 4'-фосфопантетеина (III):

АДФ-аденозиндифосфат, Р-остаток фосфорной кислоты, PP-остаток пирофосфорной кислоты Фермент, катализирующий первую реакцию (АТФ: D-панто-тенат-4'-фосфотрансфераза) является регуляторным и осуществляет также фосфорилирование пантетеина.

Катаболизм KoA у высших животных на первых стадиях осуществляется неспецифическими деацилазами и фосфатазами до 4'-фосфопантетеина или пантетеина. Пантетиназа, активность которой особенно высока в почечной ткани, гидро-лизует эти катаболиты до 4'-фосфопантотеновой кислоты, П. к. и цистеамина H₂NCH₂CH₂SH, являющихся конечными продуктами в катаболизме KoA у животных.

Большинство микроорганизмов являются пантотенатпрототрофными, т. е. осуществляют биосинтез П. к. Ее катаболизм у микроорганизмов начинается с гидролиза витамина до D-пантоевой кислоты и β-аланина; D-пантоевая кислота в последовательных реакциях превращ. в D-4-оксопантоевую, D-3,3-диметиляблочную и далее в 2-оксоизовалериановую кислоту.

Пром. получение П. к. в форме ее солей осуществляют через D-пантолактон или D-пантамид, напр.:

Выход конечного продукта ок. 80%. Необходимый для получения П. к. D-пантолактон получают разделением рацемата через диастереомерные соли пантоевой кислоты или ее амиды [напр., с ( —)-α-фенилэтиламином, L-(+)-трео-1-(n-нитрофенил)-2-амино-1,3-пропандиолом, (1R)-3-эндо-амино-борнеолом] либо путем биосинтеза.

Хим. методы синтеза KoA не нашли практич. применения из-за их многостадийности и низкого выхода. Разработан микробиол. синтез кофермента из П. к. с использованием бревибактерий (Brevibacterium).

Определение свободной П. к. и ее солей осуществляют колориметрич. методами, основанными на цветных реакциях продуктов их гидролитич. расщепления в кислой или щелочной среде, методом газо-жидкостной хроматографии производных П. к. и продуктов ее распада или микробиол. методами с тест-культурами. KoA определяют спектральным методом при λ 260 нм, посредством колориметрич. реакций на группы SH, с помощью ферментного анализа (с использованием 2-оксоглута-ратдегидрогеназы, фосфотрансацетилазы и др.). Эффективное разделение и анализ П. к., предшественников биосинтеза KoA, самого KoA и ацил-КоА осуществляют с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии.

П. к. применяют как лекарственное средство в виде Ca или Na-co-ли и пантенола (действующее начало этого препарата — пантотениловый спирт). Потребность взрослого человека в П. к. 10–15 мг/сут, в период беременности и лактации, тяжелом физ. труде, гипертермии существенно увеличивается. Препараты П. к. используют внутрь, парентерально и местно при заболеваниях кожи (экзема, дерматозы и др.), интоксикациях (алкоголизм, осложнения при терапии антибиотиками), заболеваниях желудочно-кишечного тракта и др., а также как добавка к кормам животных.

^{Лит.: Копелевич В. M., Жданович E. С., в кн.: Коферменты, М., 1973, с. 238–55; Березовский В. M., Химия витаминов, 2 изд., М., 1973, с. 57–96; Лихциер И. Б., Спиричев В. Б., в кн.: Витамины, М., 1974, с. 371–83; Мойсеенок А. Г., Пантотеновая кислота (биохимия и применение витамина), Минск, 1980; Мойсеенок А. Г. [и др.], в кн.: Метаболические эффекты недостаточности функционально связашгых Веществигаминов, Минск, 1987, с. 163–225; Mойсеенок А. Г. [и др.]. Производные пантотеновой кислоты (разработка новых витаминных и фармакотерапевтических средств), Минск, 1989.}

_{А. Г. Мойсеенок, В. М. Копелевич}