Мочевина

I

Мочевина (синоним карбамид)

амид угольной кислоты, конечный продукт белкового обмена у так называемых уреотелических животных и человека. При поступлении с дневным пищевым рационом 100—120 г белков с мочой за сутки выделяется 20—25 г мочевины (по другим данным, 20—30 г). Синтезируется М. в печени из СО₂, аммиака и азота α-аминогрупп L-аспарагиновой кислоты в результате циклической последовательности биохимических реакций, получившей название цикла мочевины (цикл аргинина — мочевины, орнитиновый цикл, цикл Кребса — Хензелейта). В результате происходит обезвреживание токсического Аммиака путем образования водорастворимой М., выводимой из организма с мочой (пропорционально клубочковой фильтрации в почках).

На первом этапе цикла мочевины (рис.) происходит образование карбамоилфосфата из СО₂ и аммиака, эту реакцию катализирует карбамоилфосфатсинтаза в присутствии М-ацетилглутамата. Второй этап — биосинтез L-цитруллина из L-орнитина и карбамоилфосфата, катализируемый орнитинтранскарбамилазой. Третьим этапом цикла является синтез аргининянтарной кислоты из L-цитруллина и L-аспарагиновой кислоты, катализируемый аргининосукцинат-синтетазой. Четвертый этап — превращение аргининянтарной кислоты в L-аргинин и фумаровую кислоту, катализируемое аргининсукциназой. На пятом, заключительном этапе цикла мочевины осуществляется гидролитическое расщепление L-аргинина под действием фермента аргиназы с образованием мочевины и L-орнитина, который служит субстратом для реакции второго этапа цикла мочевины.

Цикл мочевины протекает в печени. Превращение L-орнитина в L-цитруллин и синтез карбамоилфосфата локализованы в матриксе митохондрий, а все другие реакции цикла — в цитоплазме. Митохондрий клеток почек не содержат ферментов, необходимых для превращения L-орнитина в L-цитруллин и синтеза карбамоилфосфата. Однако в почках происходит синтез М. из цитруллина, поступающего из печени.

Цикл мочевины тесно связан с основными путями обмена веществ и энергии. Так, фумаровая кислота, образующаяся в цикле мочевины, может поступать в митохондрий и превращаться там в цикле трикарбоновых кислот в щавелевоуксусную кислоту; СО₂ и основная часть энергии в форме АТФ (см. Макроэргические соединения) поступают в цикл мочевины из цикла трикарбоновых кислот, а аммиак образуется «реакциях трансаминирования и дезаминирования, которые иногда дают промежуточные продукты цикла трикарбоновых кислот. При нарушении цикла мочевины может происходить не гидролиз L-аргинина, а перенос его амидиновой группировки на глицин с образованием вместо М. гуанидинуксусной кислоты — биосинтетического предшественника креатина (см. Креатинин).

Содержание М. в сыворотке крови зависит от скорости ее синтеза и выделения и является одним из основных биохимических признаков нормального или нарушенного функционирования почек и печени. Из фракций остаточного азота (см. Азот остаточный) при нарушении функции почек прежде всего повышается абсолютное и относительное содержание азота М. При почечной недостаточности азот М. может составлять до 90% всего остаточного азота. Выраженное увеличение концентрации М. в сыворотке крови (выше 15 ммоль/л, или 90 мг/ 100 мл; азота мочевины выше 30 ммоль/л, 42 мг/ 100 мл), как правило, всегда свидетельствует о нарушении функции почек (хронической и острой почечной недостаточности), особенно, если одновременно в моче появляются белок, гиалиновые цилиндры, клетки. С нарастанием болезни М. начинает проходить через слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта. В его просвете под действием бактериальной уреазы образуется аммиак. М. и аммиак раздражают слизистую оболочку органов желудочно-кишечного тракта, что ведет к ее токсическому воспалению (гастриту, дуодениту и др.). Повышение содержания М. в сыворотке крови может быть вызвано и внепочечными причинами: обезвоживанием организма, усиленным распадом белков (острая желтая дистрофия печени, злокачественные опухоли и др.). Понижение концентрации М. в сыворотке крови отмечают при повышенной скорости клубочковой фильтрации, например у беременных молодых женщин, при нагрузке чрезмерным объемом внутривенных вливаний. Иногда содержание М. в крови понижается при патологическом изменении значительной части паренхимы печени, недостаточности белка в питании, продолжительном голодании, врожденном нарушении нормального протекания цикла мочевины (у детей).

Функциональную способность почек оценивают по клиренсу мочевины и креатинина (тесты на клиренс мочевины и креатинина заключаются в определении объема крови, который может быть очищен от этих веществ в течение 1 мин). В ряде случаев диагностически информативным может быть определение коэффициента азот мочевины/креатинин, который в норме равен 10—15: 1. Величина этого коэффициента возрастает вследствие уменьшения суточного количества мочи при шоке, сердечной недостаточности, обезвоживании организма, а также при высоком содержании белка в пищевом рационе, желудочно-кишечном кровотечении, повышенном уровне белкового катаболизма, стрессе, травме, терапии глюкокортикоидам и др. Коэффициент азот мочевины/креатинин ниже нормы при полиурии, схождении отеков, низком поступлении белка с пищей, усилении анаболических процессов, в т. ч. при терапии препаратами анаболического действия. В диетотерапии хронической почечной недостаточности учитывают зависимость количества образующейся М. от количества белка, поступившего с пищей. При значительном снижении скорости клубочковой фильтрации с целью нормализации содержания М. в крови ограничивают поступление белка с пищей до 0,3 г на 1 кг массы тела в сутки.

В водном растворе М. частично диссоциирует до цианата; предполагают, что именно с ним связана значительная часть ее токсических эффектов. Симптомы интоксикации М. (повышенная утомляемость, головная боль, рвота, кожный зуд, нарушение сна, гипотермия, повышение толерантности к глюкозе, кровоточивость) появляются, когда ее концентрация в сыворотке крови достигает 33—50 ммоль/л (200—300 мг/100 мл). Мочевина в высоких концентрациях повышает проницаемость цитоплазматических мембран и чувствительность миокарда к калию. Токсическое действие М. усиливается креатинином, гуанидинсукцинатом, метилгуанидином.

При сопутствующих заболеваниях печени, а также при гипокалиемии синтез М., а значит, и инактивация аммиака нарушаются. Аммиак накапливается в клетках и при участии митохондриальной глутаматдегидрогеназы активирует восстановительное дезаминирование α-кетоглутаровой кислоты, элиминируя ее тем самым из цикла трикарбоновых кислот, что ведет к угнетению тканевого дыхания и накоплению кетоновых тел. Интоксикация аммиаком раньше всего проявляется симптомами угнетения ц.н.с., в тяжелых случаях может развиться Кома.

В биологических жидкостях М. определяют с помощью газометрических методов, прямых фотометрических методов, основанных на реакции М. с различными веществами с образованием эквимолекулярных количеств окрашенных продуктов, а также ферментативных методов с использованием главным образом фермента уреазы. Газометрические методы основаны на окислении М. гипобромитом натрия в щелочной среде NH₂—СО—NH₂ + 3NaBrO → N₂ + CO₂ + 3NaBr + 2H₂O. Объем газообразного азота измеряют с помощью специального аппарата, чаще всего аппарата Бородина. Однако этот метод обладает низкой специфичностью и точностью. Из фотометрических наиболее распространены методы, основанные на реакции М. с диацетилмонооксимом (реакция Ферона).

Для определения мочевины в сыворотке крови и моче используют унифицированный метод, основанный на реакции М. с диацетилмонооксимом в присутствии тиосемикарбазида и солей железа в кислой среде. Другим унифицированным методом определения М. является уреазный метод: NH₂—СО—NH₂ → ^уреазаNH₃ +CO₂. Выделившийся аммиак образует с гипохлоритом натрия и фенолом индофенол, имеющий синий цвет. Интенсивность окраски пропорциональна содержанию М. в исследуемой пробе. Уреазная реакция высокоспецифична, для исследования берут лишь 20 мкл сыворотки крови, разведенной в соотношении 1: 9 раствором NaCI (0,154 М). Иногда вместо фенола используют салицилат натрия; сыворотку крови разводят следующим образом: к 10 мкл сыворотки крови добавляют 0,1 мл воды или NaCI (0,154 М). Ферментативная реакция в обоих случаях протекает при 37° в течение 15 и 3—3¹/₂ мин соответственно.

Производные М., в молекуле которой атомы водорода замещены кислотными радикалами, носят название уреидов. Многие уреиды и некоторые их галогензамещенные производные в медицине используют в качестве лекарственных средств. К уреидам относятся, например, соли барбитуровой кислоты (малонилмочевины), аллоксан (мезоксалилмочевина); гетероциклическим уреидом является Мочевая кислота.

Библиогр.: Зилва Дж. Ф. и Пэннелл П.Р. Клиническая химия в диагностике и лечении, пер. с англ., с. 36, М., 1988; Крю Ж. Биохимия, пер. с франц., с. 354, М., 1979: Лабораторные методы исследования в клинике, под ред. В.В. Меньшикова, с. 215, М., 1987; Хашен Р. и Шейх Д. Очерки по патологической биохимии, пер. с англ., с. 184, М., 1981.

Рис. Схема цикла мочевины: Ф_неорг. — неорганический фосфат; ~Ф — фосфат, присоединенный макроэргической связью; ФФ_неорг. — неорганический пирофосфат; пунктиром обведены группы атомов, принимающие непосредственное участие в образовании молекулы мочевины.

II

Мочевина (urea; син. карбамид)

конечный продукт белкового обмена большинства позвоночных животных, выделяющийся с мочой; представляет собой полный амид угольной кислоты.