тетрациклины

ТЕТРАЦИКЛИНЫ

группа антибиотиков, включающая тетрациклин (формула I) и его производные. Исторически первый представитель-хлортетрациклин (II)-был выделен в 1945 из культуральной жидкости Streptoroyces aureofaciens. В дальнейшем активные антибиотики стали выделять из Streptomyces rimosus (природные Т.). Хим. модификацией этих веществ получают т. наз. полусинтетические Т. В таблице перечислены наиб. важные представители Т. Как правило, это желтые кристаллич. вещества, обладающие амфотерными свойствами. При взаимодействии Т. с катионами многовалентных металлов (Са, Mg, Fe, Al и др.), борной кислотой, солями α-гидроксикарбоновых кислот (напр., глюконовой, яблочной, лимонной) получаются нерастворимые в воде комплексные соединения. Т. хорошо раств. в этиленгликоле, пиридине, кислотах и щелочах, значительно хуже — в органических растворителях, плохо раств. в воде. В водный растворах Т. неустойчивы, т. к. легко (особенно в щел. среде) гидролизуются по связям C-11-C-11a, а затем С-12-С-12а.

Т. — антибиотики широкого спектра действия. Они активны в отношении грамположит. и грамотрицат. бактерий. Механизм антибактериального действия Т. основан на подавлении ими биосинтеза белка микробной клетки.

Свойства ряда Т., производства которых являются многотоннажными, описаны ниже более подробно.

Хлортетрациклин (II)-золотистые кристаллы; раств. в воде (0,5–0,6 мг/мл при 25 °C), хорошо раств. в диоксане, пиридине, плохо — в метаноле, этаноле, бутаноле, ацетоне. Наиб. распространен гидрохлорид хдортетрациклива- золотисто-желтые кристаллы горького вкуса, т. пл. 234–236 °C (с разл.); — 240 ° (этанол), раств. в воде (8,6 мг/мл; pH насыщ. раствора 2,7–2,9). Из-за сильного побочного действия снят с применения в медицине и используется для получения полусинтетических Т.

Тетрациклин (I) выпускают в виде основания и гидрохлорида. Последний имеет т. пл. 214 °C (с разл.), не меняет активность в течение двух и более лет. В растворах I малоустойчив: в 0,2 н. растворе Na₂HPO₄ (pH 8,85) при комнатной температуре теряет 50% активности через 12 ч. При pH 3–5 сохраняется неизменным в течение 6 суток. Активность I уменьшается в присутствии ионов Mg, Ca, Fe.

Окситетрациклин (III)-аморфное вещество винно-желтого цвета, плохо раств. в воде при pH 4–6, лучше (до 3–4%) — при pH 1,2 или 9,0; хорошо раств. в этаноле, метаноле, пропиленгликоле, ацетоне, не раств. в диэтиловом и петро-лейнсм эфирах. Гидрохлорид окситетрациклтана-желтые кристаллы горьковатого вкуса, т. пл. 204 °C, хорошо раств. ρ воде, этаноле, ацетоне, плохо раств. в хлороформе, бензоле, диэтиловом эфире. В сухом виде III устойчив. При 5 °C его водные растворы с pH от 1 до 9,8 сохраняют исходную активность в течение месяца. Стабильность водных растворов ПI значительно снижается в присутствии ионов меди и щелочных металлов.

Метациклин (XII)-желтый кристаллич. порошок. Его гидрохлорид раств. в воде, плохо — в этаноле и др. органических растворителях. Стабилен в кристаллич. состоянии; устойчивость его в водных растворах практически такая же, как у II и III. По сравнению с др. антибиотиками этой группы XII хорошо всасывается при приеме внутрь и длительно сохраняет терапевтич. концентрации в крови.

Миноциклин (XIП) применяют в виде моногидрохлорида (желтый с оранжевым оттенком аморфный порошок) или дигидрохлорида (желтый кристаллич. порошок, хорошо раств. в воде). В первые дни после начала применения этого Т. часто (в 80–90% случаев) появляются вестибулярные расстройства.

Доксициклин (XIV) получают в виде гидрохлорида, который представляет собой светло-желтые кристаллы. В водных растворах XIV превосходит по стабильности III и особенно I. Доксициклин находит все более широкое применение.

^{Лит.: Химия антибиотиков, 3 изд., т. 1, М., 1961, с. 180–268; Наза-шин С.М., Фомина И. П., Рациональная антибиотикотерапия, 4 изд., М., 1982, с. 183–208.}

_{С. Е. Есипов}