блеомицины

БЛЕОМИЦИНЫ

противоопухолевые антибиотики, представляющие собой серосодержащие гликопептиды (см. формулу). Различают Б. подгрупп А и В. Для последних характерно наличие в R гуанидиновой группировки.

Б. выделяют из культуральной жидкости Streptomyces verticillus сорбцией на карбоксилсодержащей ионообменной смоле с послед, элюированием водным раствором кислоты. В образующейся смеси Б. преобладают блеомицины А₂, А₅, В₂ и В₄. Их разделяют на хроматографич. колонке с карбоксиметилцеллюлозой или карбоксисефадексом в условиях градиента концентрации HCOONH₄ и CH₃COONH₄. Свыше 600 аналогов прир. Б. получены микробиол. биосинтезом либо конденсацией с разл. аминами блеомициновой кислоты (в формуле R = ОН) или дезамидоблеомицинов, в молекулах которых в положении 1 вместо группы NH₂ находится группа ОН. Блеомициновую кислоту получают из В₂ ферментативным гидролизом с помощью ацилагматин-амидогидролазы или из А ₂ по схеме:

Дезамидоблеомицины получают ферментативным гидролизом соответствующих антибиотиков с помощью блеомицин-гидролазы.

Б. — гидрофильные основания. Их соли (сульфаты, гидрохлориды) — бесцв. аморфные вещества; легко раств. в воде, ДМСО, плохо — в метаноле, практически не раств. в др. спиртах, ацетоне, хлороформе, диэтиловом эфире. В УФ-спектре их водных растворов 290 нм, 16 500.

Б. образуют хелаты с Cu(II), Zn(II), Fe(II, III), Co(II, III), Ni(II) и др. металлами. Эти соед. разлагаются ЭДТА и H₂S. В водно-этанольном растворе в присутствии триэтиламина при pH 10 Б. обратимо переходят в изоблеомицины в результате миграции карбамоильной группы в положение 2' маннозы. В этих же условиях Б., связанные в комплекс с Cu, превращаются в эпиблеомицины, в которых изменена конфигурация асимметрич. атома С (S) → (R), связанного с пиримидиновым ядром. В щелочных растворах отщепляется карбамоильная группа и образуются декарбамоилблеомицины.

Б. обладают антимикробным и цитостатич. действием. Они связываются с ДНК путем интеркаляции остатка дитиазоламинокислоты и вызывают разрывы ее нитей.

Б. применяют при лечении рака плоскоклеточного происхождения. Избирательность действия объясняется низким содержанием в опухолевых клетках инактивирующего фермента блеомицин-гидролазы. При длит. применении Б. могут вызывать фиброз легких. Клинич. препараты блеоцин и бленоксан, выпускаемые за рубежом, представляют собой смесь А₂ (60–70%) и В₂ (30–40%); в СССР производится блеомицетин, содержащий А₅. Из полусинтетич. производных применяют пепломицин [в формуле R = — NH(CH₂)₃NHCH(CH₃)C₆H₅], имеющий относительно низкую легочную токсичность.

^{Лит.: Fundamental and clinical studies of bleomycin, ed. by S. K. Carter [a.o.], Baltimore-[a.o.], 1976; Bleomycin: current status and new developments, ed. by S. K. Carter [a.o.], N.Y., 1978; Saito S. [a.o.], "J. Antibiotics", 1983, v. 36, № 1, p. 92–95.}

_{Н. Н. Ломакина}