циклические нуклеотиды

Нуклеотиды, фосфорный остаток к-рых связан с рибозой в 3'- и 5'-положениях, образуя кольцо; универсальные регуляторы внутриклеточного метаболизма. Открытие Ц. н. (циклический 3',5'-аденозинмонофосфат, или цАМФ, открыт в 1957 Э. Сазерлендом и наиб. подробно изучен) — одно из крупнейших науч. достижений в области исследования мол. механизма действия гормонов.

В организме животных цАМФ опосредует действие гормонов, не проникающих внутрь клетки (полипептидных гормонов и катехоламинов), и регулирует множество процессов: синтез и гидролиз гликогена в печени, дифференцировку тканей, кроветворение, тромбоцитоз, явления иммунитета, злокачеств, роста, клеточной проницаемости, мышечное сокращение, секрецию гормонов, транскрипцию, трансляцию и мн. др. В стрессовых ситуациях служит «сигналом голода». Выделяемый в это время корой надпочечников гормон адреналин при посредничестве цАМФ активирует в клетках печени фермент гликогенфосфорилазу. В кровь выбрасывается большое кол-во глюкозы и т. о. удовлетворяется острая потребность организма в источнике энергии. Механизм действия цАМФ в клетке связан с активацией цАМФ-зависимых протеинкиназ (ПК) и по существу сводится к фосфорилированию специфич. белков (в т. ч. ферментов), что приводит к изменению их активности и соотв. функций клетки. Один и тот же гормон в разных тканях вызывает через активацию протеинкиназ фосфорилирование разных белков и обусловливает разные функц. ответы.

У гетеротрофных бактерий цАМФ обеспечивает синтез ряда катаболитных ферментов при отсутствии в среде глюкозы, т. е. в условиях голода. Белок, связывающий цАМФ, присоединяется к ДНК и активирует опероны, кодирующие синтез индуцируемых ферментов.

Увысших растений свет, поглощаемый фитохромом, активирует аденилатциклазу. Из других Ц. н. известны 3',5'-гуанозинмонофосфат (цГМФ) и 3',5'-цитидинмонофосфат (цЦМФ). Действие цГМФ связано с работой другой независимой системы. Гуанилатциклаза (в осн. растворимый фермент), катализирующая образование цГМФ из гуанозинтрифосфата (ГТФ), активируется соединениями, содержащими или образующими свободнорадикальную группу NO (среди них нитроглицерин и др. лекарств, препараты), а также ненасыщенными жирными к-тами, их гидроперекисями, эндопероксидами простагландинов, свободными гидроксильными радикалами. Действие гормонов на активность гуанилатциклазы не связано с взаимодействием их с соответствующими рецепторами, как это происходит в системе цАМФ. цГМФ выполняет самостоятельную, отличающуюся от цАМФ, роль регулятора разл. процессов клеточного обмена веществ, однако механизм действия и физиол. функция цГМФ остаются невыясненными.

↑ Схема механизма действия гормонов у животных с участием цАМФ. Гормон соединяется с рецептором на внешней стороне клеточной мембраны и при участии N-белка активирует фермент аденилатциклазу (АЦ), локализованную на внутр. стороне мембраны. АЦ катализирует синтез цАМФ из комплекса Mg-АТФ. Образовавшийся цАМФ связывается с ферментом протеинкиназой, в результате чего фермент диссоциирует на регуляторную (Р) и каталитическую (К) субъединицы. К-субъединица фосфорилирует определ. белки, в т. ч. ферменты, увеличивая или снижая их активность, что приводит к изменению соответств. функций клетки. Фосфорилирование К-субъединицей белков хроматина или связывание с ним Р-субъединицы приводит к изменению матричной активности хроматина и пролиферативного статуса клетки. На этапе активации аденилатциклазы гормональный сигнал усиливается в 100 — 1000 раз, а при активации протеинкиназы ещё в 100 раз, т. е. одна молекула гормона может вызвать фосфорилирование 10⁵ молекул белка (каскадное усиление). Действие цАМФ в клетке прекращается при гидролизе его фосфодиэстеразой и дефосфорилировании белков фосфопротеинфосфатазой.